NDR1-2 cruciali
per salute e degenerazione dei neuroni
GIOVANNI ROSSI
NOTE E
NOTIZIE - Anno XIX – 10 dicembre 2022.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La comprensione
della natura e della struttura dei processi neurodegenerativi rappresenta una
delle sfide più grandi per la ricerca sulle basi patologiche delle malattie. La
via oggi seguita dalla massima parte dei progetti di ricerca prende le mosse
dai contrassegni patologici specifici per il tipo di malattia e/o dalle ipotesi
genetiche su possibili cause o concause. Ma esiste una via meno nota e percorsa
nella ricerca di base, che analizza i processi fisiologici nei loro singoli
meccanismi, per comprenderne ogni significato e rapporto con le esigenze
naturali della cellula, del sistema e dell’organismo e, da questo studio, poter
desumere informazioni utili per trovare ciò che è alterato nei processi
patologici. A questa seconda impostazione metodologica appartiene lo studio che
qui si vuole portare a conoscenza di colleghi, studiosi e studenti.
La macroautofagia, o semplicemente autofagia, è
un processo di degradazione di organuli citoplasmatici e proteine sottoposti a
ricambio al fine di conservare l’equilibrio omeostatico e l’efficienza
dipendente da questo equilibrio, necessario alla sopravvivenza dei neuroni come
di ogni altra cellula.
Gli
autofagosomi dei neuroni si formano prevalentemente negli assoni e nel
compartimento presinaptico, poi sono trasferiti nel soma e, lungo la via,
maturano e infine si fondono con lisosomi pienamente competenti del corpo neuronico.
È stato accertato che l’alterazione dell’autofagia in topi knockout cervello-specifici
Atg7 o Atg5 determina neurodegenerazione, ed è noto che
alterazioni nell’autofagia sono presenti in malattie neurodegenerative umane. Si
ritiene che l’aumento dell’autofagia possa costituire un promettente indirizzo
della ricerca sulla terapia delle malattie neurodegenerative caratterizzate da
accumulo di proteine mal-conformate. ATG9A è l’unico componente transmembrana
per l’autofagia e agisce nelle fasi iniziali della formazione dell’autofagosoma.
Nelle cellule dei mammiferi, ATG9A interagisce temporaneamente col fagoforo e contribuisce alla sua formazione. L’attività di
di ATG9A è essenziale per l’autofagia. I geni implicati sia nell’autofagia che
nell’endocitosi sono stati implicati nella patologia degenerativa. La perdita
di funzione di ATG9A in vivo risulta in ridotta autofagia, evidenziando
l’importanza di ATG9A nella formazione degli autofagosomi. La delezione di Atg9a
specifica nel cervello murino causa accumulo dell’adattatore di autofagia p62 e
di proteine ubiquitinate, e determina il
rigonfiamento degenerativo degli assoni, in tal modo collegando la perdita di
ATG9A alla neurodegenerazione.
Le chinasi NDR
(Nuclear-Dbf-related), NDR1 e NDR2 (o NDR1-2) sono strettamente
associate alla famiglia AGC serina/treonina chinasi, enzimi altamente
conservati dal lievito ai mammiferi. In vari organismi sono state implicate
nella proliferazione cellulare, nell’asimmetria trascrizionale, nella risposta
al danno del DNA, nell’immunità innata, nella ciliogenesi,
nella “salute” mitocondriale e nello sviluppo delle cellule nervose. Le chinasi
NDR1-2 sono state implicate anche nell’autofagia, ma il loro esatto ruolo nello
sviluppo dell’encefalo dei mammiferi fino ad oggi non è stato definito;
indagando questo ruolo, Flavia Roşianu e
colleghi sono riusciti a fornire nuovi elementi di conoscenza che consentono di
comprendere come la perdita di funzione di queste chinasi fondamentali per la
fisiologia neuronica possa causare neurodegenerazione.
(Roianu F., et al. Loss of NDR1/2 kinases impairs
endomembrane trafficking and autophagy leading to neurodegeneration. Life Sciences
Alliance – Epub ahead of print doi: 10.26508/lsa.202201712, 2022; Feb. 2023 printed).
La provenienza degli autori è la seguente: Kinases and Brain Development
Laboratory, The Francis Crick Institute, London (Regno Unito);
Mass Spectrometry Proteomics Science Technology Platform, The Francis Crick
Institute, London (Regno Unito); Electron Microscopy
Science Technology Platform, The Francis Crick Institute, London (Regno Unito); Molecular Cell biology of Autophagy Laboratory, The
Francis Crick Institute, London (Regno Unito);
Randall Centre for Cell and Molecular Biophysics, King’s College, London (Regno
Unito).
I ricercatori,
usando modelli murini di knockout singolo e doppio per Ndr1/2,
hanno accertato che soltanto la doppia perdita di Ndr1/2 causa
neurodegenerazione. Questo fenotipo era presente quando le entrambe le chinasi
NDR erano delete, sia durante lo sviluppo embrionario sia nel topo adulto. Le
comparazioni proteomiche e fosfoproteomiche tra
cervelli knockout per Ndr1/2 e cervelli di controllo hanno
rivelato nuovi substrati delle chinasi e hanno evidenziato che l’endocitosi, in
assenza di NDR1-2, è notevolmente compromessa.
Flavia Roşianu e colleghi hanno validato, come nuovo
substrato di NDR1-2, Raph1/Lpd1 e hanno dimostrato che entrambi, NDR1-2 e Raph1,
sono critici per l’endocitosi e il riciclo di membrana. Nei cervelli knockout
per Ndr1/2 i ricercatori hanno rilevato un accumulo del recettore della
transferrina, di p62 e di proteine ubiquitinate:
segni di una grave alterazione dell’omeostasi delle proteine. Hanno poi
registrato che i livelli di autofagosomi LC3-positivi erano ridotti nei neuroni
knockout, implicando che la ridotta efficienza dell’autofagia media l’accumulo
di p62 e la neurotossicità.
In termini di
meccanismi molecolari, l’accentuata mis-localizzazione della proteina transmembrana
dell’autofagia ATG9A alla periferia neuronale invalidava il traffico assonico
di ATG9A e accresceva i livelli di ATG9A di superficie, confermando
ulteriormente i difetti nel traffico di membrana e potendo costituire la causa
della compromissione dell’autofagia.
L’insieme dei
risultati, per il cui dettaglio si rimanda al testo integrale del lavoro
originale, oltre a fornire nuovi elementi sul ruolo delle chinasi NDR1-2 per il
mantenimento della salute neuronica, supporta il prosieguo della ricerca lungo
questa via per comprendere alcuni aspetti ancora ignoti dei processi
neurodegenerativi.
L’autore della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle
recensioni di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Giovanni Rossi
BM&L-10 dicembre
2022
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